Genetischer Hintergrund

Der autosomal rezessive Erbgang

Die PKU ist eine monogen bedingte Erbkrankheit, das heisst, sie ist das Resultat der Veränderung eines Gens.
Der Gendefekt, der die PKU verursacht, nennt man autosomal rezessiv. Autosomen sind die Chromosomen 1-22, welche in unseren Körperzellen doppelt vorkommen. Die 45. und 46. Chromosomen sind die Geschlechtschromosome, welche nicht unter die Autosomen zählen. Daher heisst autosomal „auf den Chromosomen 1-22 liegend“.
Durch jedes Chromosom und sein Allel ist die Erbinformation doppelt vorhanden. Ist der Gendefekt heterozygot vorhanden, und das Krankheitsbild zeigt sich nicht, handelt es sich um eine rezessive Erbanlage. Falls jedoch beide Allele rezessiv sind, zeigt sich das Krankheitsbild. Zeigte sich das Krankheitsbild, wenn ein mutiertes Gen die Krankheit auslöste, so würde man von einer dominanten Erbanlage sprechen.
Tritt die PKU, als autosomal rezessive Erbkrankheit, bei einem Kind mit zwei phänotypisch gesunden Eltern auf, ist zu folgern, dass diese Eltern Erbträger des mutierten Gens sind. Sie tragen je ein defektes, autosomal rezessives Allel in sich und haben den mutierten Teil dem Kinde weitergegeben, welches eine 25% Wahrscheinlichkeit zur Betroffenheit hatte:

Abb. 2: Vererbungsvorgang der Phenylketonurie

Die heterozygoten Menschen und die Häufigkeit der Erkrankung

1-2,5 % der weissen Menschenpopulation sind heterozygote Überträger der PKU. Dies entspricht einer je nach Region abhängiger Krankheitshäufigkeit von 1:6000 bis 1:20000. Nicht nur die Menschen mit homozygot rezessiven Erbanlagen verspüren, nach detaillierten Untersuchungen, eine Menge Nachteile, sondern auch die Erbträger der PKU. Sie haben ein höheres Risiko nach 50 an Schizophrenie zu erkranken, weisen möglicherweise eine schwächere Fortpflanzungsrate auf und leiden an unterentwickelter Sprachgewandtheit.

Nicht in jedem Land gibt es gleich viele PKU-Betroffene, wie beispielsweise im Nachbarsland oder bei einer anderen Rasse. Die Häufigkeit eines PKU-Betroffenen, welcher eine schwarze Hautfarbe hat ist einiges kleiner als die eines Weissen. Man findet einen PKU-Betroffenen unter 300’000 Schwarzen und einen unter 14'000 Weissen. Selbst bei den Weissen gibt es noch weitere Unterschiede. Im Norden kommen fast keine PKU-Betroffene vor. Daher ist es dort auch nicht obligatorisch, das Baby auf PKU zu testen. Geht man in die Türkei, findet man viel mehr PKU Betroffene als in anderen Ländern. Ein Grund dafür ist bis heute nicht bekannt. Was man jedoch weiss, ist, dass in verschiedenen Ländern Mutationen vorkommen, die in anderen Ländern weniger häufig bis gar nicht bekannt sind. So treffen wir auch in der Türkei Mutationen an, die zum Beispiel hier in der Schweiz (bei nicht türkischen Familien) nicht oder selten vorkommen.
Für mich ist es sicherlich rätselhaft, weshalb in der Türkei die PKU häufiger auftritt, als in vielen anderen Ländern, und habe die Vermutung aufgestellt, dass dies eine Folge von den Verheiratungen innerhalb der Familie bzw. Verwandtschaft sein könnte.

Ursache des Gendefekts: Mutation

Im Allgemeinen läuft die Verdoppelung der DNA sehr genau ab. Es kann aber vorkommen, dass manchmal ein Fehler unterläuft: eine Mutation. Nachdem ein solcher Fehler eintritt, findet man im neugebildeten DNA-Abschnitt ein verändertes Nucleotid. Oft passiert eine solche Mutation durch äussere Faktoren (Strahlung, Chemikalien, etc.), doch meistens ist unser Körper fähig, den Fehler zu erkennen und zu reparieren. Im Fall der PKU ist dies nicht möglich.
Es gibt verschiedene Mutationsformen. Bernhard Prankel schreibt in seiner Arbeit, dass „die klassische PKU eine Punktmutation“ sei. (Prankel, 1993, S.5) Die Mutationen variieren jedoch sehr stark. Es sollen bis heute etwa 380 verschiedene Mutationen des Phenylalanin-Hydroxylase-Gens bekannt sein. Nach Shannon R Ryan und Charles R Scriver gibt es jedoch verschiedene Mutationsarten. Auf folgender Tabelle sind diese aufgelistet:

Tab. 1: Auflistung von verschiedenen PAH Mutationen, die bei der PKU vorkommen.
Herausgefunden wurde dies von Scriver et al im Jahre 1999.

In seltenen Fällen wird die PKU durch ein Crossing-over verursacht. Dies kann bei pränataler PKU Abklärung zur Fehldiagnose führen.

Phenylalanin-Hydroxylase Gen

Das Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) Gen liegt auf dem zwölften Chromosom, in der Genregion 12q22-q24. DiLella et al. konnte durch Cosmidklonierung die Struktur des PAH-Gens aufzeigen: Das mit 13 Exons bestückte Gen soll eine Länge von zirka 90 Kb haben. Die Exons am 3’-Ende des Gens liegen eng beieinander, am 5’-Ende sind sie jedoch durch grosse Intronstücke getrennt. Die Grösse der Intronstücke variieren zwischen 1 bis 23 Kb.
Aus diesem PAH Gen kodiert eine mRNA mit ungefähr einer Länge von 2,4 Kb. Das Verhältnis der nicht kodierten zur kodierten Sequenz des PAH Gens ist sehr gross. Es handelt sich sogar um eines der grössten von den bisher bekannten eukaryonten Genen.

Abb. 3: Exon- und Intronbereiche des menschlichen PAH Gens.

Folgen der Mutation

Bei der Vererbung der Mutation auf Chromosom 12 von den Eltern an das Kind, führt dies beim Kind zu einem Defekt, der eine Störung im Phenylalaninstoffwechsel verursacht. Durch diesen Defekt ist die Leber nicht mehr fähig das Enzym Phenylalanin-Hydroxylase herzustellen. Im folgenden Unterkapitel „Biochemischer Hintergrund“ wird der Phenylalaninstoffwechsel genauer erklärt.